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24 octobre 2012 3 24 /10 /octobre /2012 14:19

 

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Luigi39tab-copie-1.jpgLuigi Mattera is a certified by CERFPA (St. Laurent du Var-France) in HOMEOPATHY (biennale) & ZUO TUINA MASSAGE OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE - Online certificate from TEXAS CHIROPRACTIC COLLEGE (Pasadena-Texas 2007) in CHIROPRACTIC SPORTS & CHIROPRACTIC TREATMENT OF GOLF INJURIES.

In the past, he has been Captain aboard tanker ships . He got  Italian UNIVERSITY DOCTORATE in Foreigner and Litterature Languages (IULM Milano - Italy) and 3 years UNIVERISTY DIPLOMA in Public Relations and Discipline Administration (ISTITUTO UNIVERSITARIO LINGUE MODERNE -  Milano)

 

PRESENTS:  Royal Monaco Médecine

 

Cancer de la prostate hormonorésistant : après la chimio il reste un espoir avec l’enzalutamide

Publié le 07/10/2012 Partager sur Twitter Partager sur Facebook Imprimer l'article Envoyer à un confrère Réagir à l'article Enregistrer dans ma bibliothèque Reduire Agrandir


Le cancer de la prostate, androgéno-dépendant, répond bien, en phase précoce, aux agents thérapeutiques diminuant le taux de testostérone et inhibant les récepteurs aux androgènes. Avec le temps s’installe toutefois une phase d’échappement, dite hormono-réfractaire. En fait, celle-ci est la traduction d’une sur expression massive des récepteurs aux androgènes, conférant alors une résistance aux traitements anti-androgéniques habituels tels que le bicalutamide.

L'enzalutamide (antérieurement MDV 3100) est un anti-androgène qui bloque la voie de signalisation des récepteurs. Il diffère des agents de la même classe thérapeutique déjà utilisés car il inhibe la translocation nucléaire des récepteurs, leur recrutement par co-activation et le transfert de l'ADN. Il possède également une plus grande affinité envers les récepteurs aux androgènes. Une étude de phase 1-2 ayant montré une efficacité thérapeutique notable, un essai de plus grande ampleur a été élaboré pour évaluer les effets de l'enzalutamide dans les cancers de la prostate en progression, après échappement hormonal et chimiothérapie.

Dénommée AFFIRM (A Study Evaluating the Efficacy and Safety of the Investigational Drug MDV 3100), il s’est agi d’une étude internationale de phase 3, menée sur 18 sites dans 15 pays différents, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, ayant inclus des patients avec un cancer prostatique en échappement hormonal, déjà traités par au moins un protocole de chimiothérapie comportant du docétaxel. Tous avaient donné préalablement leur consentement par écrit. A l'inclusion, les participants étaient porteurs d'un cancer prostatique histologiquement ou cytologiquement prouvé; leur taux de testostérone était effondré, à moins de 50 mg/dl ou 1,7 mmol/l. Ils étaient en échappement thérapeutique, dont témoignaient une ré-ascension du taux de l'antigène prostatique spécifique (PSA) et une progression néoplasique osseuse radiologique.

Les malades ont été enrôlés entre septembre 2009 et Novembre 2010, puis randomisés avec stratification en fonction de leur état général d'après le score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) et l'intensité des douleurs dans les 7 jours précédents, selon le score BPI-SF (Bref Pain Inventory- Short Form) ; le groupe testé recevait 160 mg/j sous forme de 4 capsules de 40 mg, le groupe témoin, deux fois plus réduit, des capsules placebo à l’identique. Durant l'essai, le recours à une corticothérapie était autorisé mais non systématique.

L'appréciation de la survie globale, depuis la randomisation jusqu' au décès, était le critère principal de l’étude. Les critères secondaires étaient la réponse en terme de réduction du taux de PSA de moitié ou plus, l'évolution des lésions secondaires dans les tissus mous, la qualité de vie ainsi que le délai avant remontée du PSA, nouvelle progression osseuse ou encore le temps avant survenue d'un premier événement osseux (nécessité de radiothérapie ou d'intervention orthopédique, fracture pathologique, compression médullaire ou majoration du traitement antalgique de base). Tous les calculs statistiques ont été effectués en intention de traiter. Enfin, il a été décidé de procéder à une analyse intermédiaire après 520 décès.

Ainsi ont été enrôlés dans l'essai AFFIRM 1 199 patients, 800 dans le bras enzalutamide, 399 dans le bras placebo. Les 2 groupes étaient identiques en termes de caractéristiques démographiques, de traitements antérieurs et de progression néoplasique.

Un risque de décès moindre de 37 % dans le groupe sous traitement actif

La durée moyenne de survie a été de 18,4 mois (intervalle de confiance à 95 % [IC95] : 17,3 à non atteint) sous enzalutamide face à 13,6 sous placebo (IC 95 : 11,3 à 15,8), soit un gain en moyenne de 4,8 mois avec le traitement. Au moment de l'analyse intermédiaire, l'administration de l'anti-androgène était associée à une réduction du risque de décès de 37 % par rapport au placebo (rapport de risque à 0,63 pour un p < 0,001). A ce stade, le comité de suivi de l'essai a décidé alors de l'arrêter et de placer tous les patients éligibles sous placebo sous enzalutamide. En intention de traiter, la mortalité globale a été respectivement de 39 % (308/800) vs 53 % (212/399). Ce bénéfice était retrouvé dans tous les sous groupes distingués en fonction de l'âge, de l'intensité de la douleur au départ, de l'origine géographique des malades ou de la progression de la maladie néoplasique. La supériorité du médicament est apparue également pour tous les critères secondaires pré définis : taux de réponse du PSA (54 vs 2 %), réponse tumorale au niveau des tissus mous (29 vs 4 % ), qualité de vie (43 vs 16 %), délai avant nouvelle progression du marqueur tumoral (8,3 vs 2,9 mois), intervalle libre sans progression osseuse (8,3 vs 2,9 mois), enfin délai avant la survenue du premier événement pathologique au niveau de l'os (16,7 vs 13,3 mois).

Bien que la période d’observation du groupe sous enzalutamide ait été plus de deux fois plus longue que pour le groupe sous placebo, le taux d'effets secondaires a été identique dans les 2 bras. Fatigue, diarrhées, bouffées de chaleur, douleurs musculo-squelettiques et céphalées ont été toutefois plus souvent observées sous traitement ainsi qu'une élévation des chiffres tensionnels dans 6,6 % des cas vs 3,3 %. Par contre, il n’a été noté aucune modification significative quant à la variation pondérale, aux modifications des paramètres biologiques glucidiques et lipidiques et/ou du bilan hépatique. Il importe toutefois de signaler que 5 des 800 patients sous traitement (0,6 %) ont eu une crise convulsive en cours d'essai mais 4 au moins d'entre eux présentaient des risques notables (dont 2 avaient des métastases cérébrales.)

En résumé, cette étude de phase 3 démontre que l'enzalutamide, un inhibiteur des signaux de transmission des récepteurs aux androgènes, améliore significativement la survie des patients porteurs d'un cancer prostatique devenu hormono résistant et ayant déjà reçu au moins une ligne de chimiothérapie par docetaxel. Le gain moyen de suivi sous traitement était de 4,8 mois et la réduction du risque de décès de 37 % par rapport au placebo. Ces résultats confirment le rôle central des récepteurs aux androgènes et de leurs signaux dans l'évolution du cancer de la prostate et que ce qui était auparavant décrit comme hormono résistance n'est, en fait, qu'une surexpression très importante de ces mêmes récepteurs. Le bénéfice sous enzalutamide concernait, non seulement la survie globale mais aussi le délai avant survenue d'un événement pathologique de grade 3 ou 4 (12,6 vs 4,2 mois). Certes, 5 des patients traités ont convulsé, cet effet iatrogène ayant déjà été rapporté dans les études préliminaires de phase 1-2, à forte posologie de 300 mg/j ou plus et imposant d' être vigilant lors de la prescription chez des sujets épileptiques ou en cas de circonstances favorisantes.

Ainsi, ce travail confirme que les drogues interférant avec les signaux d'activation ou les récepteurs aux androgènes, dont l'enzalutamide, sont une des clés du traitement du cancer de la prostate à un stade tardif. D'autres essais devront suivre, à un stade plus précoce de la maladie prostatique.



Dr Pierre Margent

 

Scher H I et coll. : Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl J Med., 2012; 367: 1187-1197.

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